在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？
在新的一季中，其他几位主角的生活也有新变化。佩妮放弃了演艺事业，正式踏入了药品推销之路，她与伯纳黛特将会成为同事。霍华德最烦恼的事是，自己的妈妈和漫画店老板斯图尔特住在一起。单身汉拉杰什何时才能找到女朋友？
克里斯蒂安·史莱特 阿曼达·皮特 安迪·巴克利 提拉·斯考比 瑞秋·凯勒 莉莉·多诺格 凯利·苏利文 克里斯·梅森 Jules Willcox 卡梅隆·克罗维蒂 莉娜·乔格斯 Miles Emmons Jeff Marlow John O'Brien Andrew Lukich
朱利安·麦克马洪 凯南·鲁兹 罗克西·斯特恩伯格 凯莎·卡斯特-休伊斯 纳森尼尔·阿坎德 特瑞·欧奎恩 艾琳·贝达 洛恩·卡迪纳尔 雷金纳德·巴恩斯 YaYa Gosselin Rachel York Dalton Harrod Peter O'Connor Laakan McHardy Jennifer McCabe Jill Durso
詹姆斯·麦卡德尔 埃蒙·埃利奥特 莎拉·格林 迈克尔·奥拜奥拉 西蒙娜·齐夫科夫斯卡 尼科拉·赖特 斯坦利·摩根 Megan Morgan 科林·梅斯 伊丽莎·班尼特 保罗·索恩利 约书亚·塞缪尔斯 索菲亚·拉·波塔 Sami Amber Tara Divina 保罗·凯耶 史蒂芬·莫耶 塔姆辛·格雷格 希安·里斯-威廉姆斯 玛雅·西蒙森